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9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤是制備泛昔洛韋和噴昔洛韋的關(guān)鍵中間體。噴昔洛韋和泛昔洛韋是英國SmithKline Beecham于20實際90年代開發(fā)的抗病毒藥物，主要通過抑制病毒DNA復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用，適用于嚴(yán)重帶狀皰疹患者和原發(fā)性生殖器皰疹等病毒感染的治療。泛昔洛韋是第一個在美國獲準(zhǔn)用于唇皰疹和生殖器皰疹的口服藥品，也是減少帶狀皰疹后神經(jīng)痛的惟一抗病毒藥物，進一步研究發(fā)現(xiàn)，泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對皰疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性。噴昔洛韋是泛昔洛韋在人體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，泛昔洛韋口服生物利用度更好。
在反應(yīng)瓶中投入1，3-二氯-2-丙醇129g、DMF 1000ml、醋酸鉀300g、氯化銨53.5g，于100～110℃之間攪拌保溫反應(yīng)10小時。保溫畢，冷卻至室溫，過濾掉體系中的固體，濾液減壓濃縮掉DMF，加入乙酸乙酯溶解濃縮液，用水洗滌 2次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥處理后，加入三乙胺氫溴酸鹽270g，升溫到70～80℃之間攪拌保溫反應(yīng)5～6小時，冷卻至室溫，過濾掉體系中的固體，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，減壓濃縮掉乙酸乙酯后進行精餾，得到1，3-二乙酰氧基 -2-溴丙烷110g，GC含量90.4％。
反應(yīng)瓶中加入THF100ml，無水溴化鋰9g和鋅粉33g，氮氣置換3次，再加入1， 3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100g，最后加入2.3g三甲基氯硅烷，加熱到50℃，在50～ 55℃之間反應(yīng)2h，然后加熱到60～65℃之間反應(yīng)15～24h。GC跟蹤檢測，至GC峰面積1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1，3-二乙酰氧基-2-溴化鋅基丙烷<3％時結(jié)束反應(yīng)，得鋅試劑(1，3-二乙酰氧基-2-溴化鋅基丙烷)，待用。
反應(yīng)瓶中加入THF 5ml，氮氣置換3次,室溫下加入醋酸鈀0.15g和配體2-雙環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基聯(lián)苯1.1g，氮氣保護下攪拌20～30分鐘，得催化劑，待用。
反應(yīng)瓶中加入THF300ml、溴乙醇四氫吡喃醚55g，氮氣保護下加入新制備的催化劑，加熱至50～60℃，慢慢滴加新制備的鋅試劑，滴畢在50～60℃反應(yīng)10h。降溫到15～20℃，滴加乙醇10ml，攪拌2h。減壓濃縮至干，加入300ml乙酸乙酯，200ml 25％的氯化銨水溶液，攪拌0.5h，靜置，分層，有機層用水洗滌2次，加水100ml，降溫到5～10℃，控制5～10℃滴加6mol/L的鹽酸調(diào)pH 4.0～5.0，攪拌1h，分層，有機層用100ml水和100ml飽和鹽水洗滌，有機層減壓濃縮，得1， 3-二乙酰氧基-2-(2-羥乙基)丙烷50g，GC含量90％以上。
在反應(yīng)瓶中投入四氫呋喃(水分小于0.05％)300ml、三苯基膦58g和2-氨基-6-氯嘌呤25g，氮氣保護下降溫到5℃以下，緩慢滴加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)45g，滴完之后在0～5℃攪拌30分鐘，然后滴加1，3-二乙酰氧基-2- (2-羥乙基)丙烷50g，滴畢，0～5℃攪拌90分鐘，然后升溫到20～30℃之間，攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，至2-氨基-6-氯嘌呤反應(yīng)完全。減壓濃縮掉約50％的四氫呋喃，加入二氯甲烷250ml和硅藻土15g，攪拌1小時，過濾，濾液加入水 200ml和濃鹽酸50ml，攪拌20～30分鐘，分層，有機層用150ml和濃鹽酸30ml 的混合液洗滌一次，然后依次用水、碳酸氫鈉溶液和水各洗滌一次，濃縮干，濃縮物用乙醇重結(jié)晶2～3次，減壓烘干，得9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤42g，HPLC純度99.5％以上。
(1)在2000ml反應(yīng)瓶中投入1，3-二氯-2-丙醇129g、DMF 1000ml、醋酸鉀300g、氯化銨53.5g，于100～110℃之間攪拌保溫反應(yīng)10小時。保溫畢，冷卻至室溫，過濾掉體系中的固體，濾液減壓濃縮掉DMF，加入1000ml乙酸乙酯溶解濃縮液，用水洗滌2次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥處理后，加入三乙胺氫溴酸鹽 270g，升溫到70～80℃之間攪拌保溫反應(yīng)5～6小時，冷卻至室溫，過濾掉體系中的固體，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，減壓濃縮掉乙酸乙酯后進行精餾，得到1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷110g，GC含量90.4％。
(2)反應(yīng)瓶中加入THF 100ml，無水溴化鋰9g和鋅粉33g，氮氣置換3次，再加入1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100g，最后加入2.3gTMSCl(三甲基氯硅烷) 加熱到50℃，在50～55℃下反應(yīng)1～3h，然后加熱到60～65℃，在此溫度下反應(yīng) 15～24h，GC檢測，至GC峰面積1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1，3-二乙酰氧基-2- 溴化鋅基丙烷<5％時結(jié)束反應(yīng)，得鋅試劑(1，3-二乙酰氧基-2-溴化鋅基丙烷)，待用。
(3)反應(yīng)瓶中加入THF 5ml，氮氣置換3次，室溫下加入醋酸鈀0.15g和S-Phos (2-雙環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基聯(lián)苯)1.1g，氮氣保護下攪拌20～30分鐘得催化劑，待用。
(4)在反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃375ml、2-氨基-6-氯-9-溴乙基嘌呤75g，氮氣保護下加入新制備的催化劑，加熱至50～60℃，慢慢滴加新制備的鋅試劑，滴畢在50～60℃反應(yīng)10h，降溫到15～20℃，滴加乙醇10ml，攪拌2h。減壓濃縮至干，加入二氯甲烷500ml、水300ml和冰乙酸50ml，攪拌20～30分鐘，分層，有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌2次，再用水洗滌2次，濃縮干，濃縮物用乙醇重結(jié)晶，減壓烘干，得9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤80g左右，HPLC純度99.5％以上。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201810219345.4 一種2-氨基-6-氯-9-（4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基）嘌呤的制備方法【公開】/一種2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制備方法【授權(quán)】
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201810218224.8 一種2-氨基-6-氯-9-（4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基）嘌呤的制備方法【公開】/一種2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制備方法【授權(quán)】