61445-55-4 / 氯沙坦基因毒雜質的制備方法

背景及概述^[1]

氯沙坦基因毒雜質（NMBA）是已知動物和潛在人類的致癌化學物質，是繼N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)之后上市ARBs藥物中檢測到的第三種亞硝胺類遺傳毒性雜質。在FDA已公布的ARBs藥物亞硝胺雜質限度表中，NMBA的日允許攝入量最大值為0.96ppm。FDA評估了暴露于9.82ppm水平NMBA相比于終生暴露于0.96ppmNMBA的服藥水平，表明6個月的暴露量不會存在患癌風險。因此，為了確?；颊咴诰彌_期可獲得氯沙坦類藥物，FDA不反對含NMBA低于9.82ppm的氯沙坦保持銷售。該過渡緩沖期FDA設為6個月，直至生產企業提供亞硝胺雜質符合要求 的氯沙坦藥物來填補市場。

制備^[1]

在250mL四口燒瓶中加入5.0g(0.05mol)N-甲基吡咯烷酮，加入甲苯50g，攪拌溶清， 加入四丁基溴化銨0.5g，加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉：4g(0.1mol)；水：40g)，升溫至 50℃，攪拌反應28h，分液，有機相棄，水相用鹽酸調節pH＝1.0，過濾，濾液收集，濾餅棄。

濾液中加入亞硝酸鈉6.9g(0.1mol),降溫至0℃，保溫攪拌反應1.0h，升溫至25℃，用 二氯甲烷50g/次，萃取2次，合并二氯甲烷相，脫溶，得到淡黃色油狀物為目標產物氯沙坦基因毒雜質。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)d:10.53(s,1H,COOH),4.13(t,J＝14Hz,2H,CH2-N),2.97(s,3H,CH3-N),2.24(t,J＝14.4Hz,2H, CH2-COOH),1.91(m,J＝28Hz,2H,CH2-CH2-CH2)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202010542760.0 一種N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法