51387-90-7/N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制備

背景^[1]

N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷又叫1-甲基-2-胺乙基吡咯烷，是一種用途很廣的醫藥中間體，氮上的氫被取代后可制成一系列新藥，這類藥大多是5-HT受體，可以治療失眠、頭痛、抑郁和精神分裂等。

制備^[1]

步驟一、

(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-腈基乙酸甲酯的制備

1L三口燒瓶接機械攪拌，冷凝管(頂部接恒壓滴液漏斗)，溫度計。將1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，即(79.2g，0.8mol)加入燒瓶，加熱使燒瓶內溫度上升到80℃，將硫酸二甲酯(126g，1.0mol)滴入燒瓶內，控制加熱使反應溫度不高于90℃，加畢，保溫80～90℃反應2.5h，得到溶液。

撤去加熱裝置，將上述溶液用冰水冷卻，使釜內溫度降到-10～10℃，使用恒壓液漏斗滴加金屬鈉(23.0g1.0mol)與甲醇(500ml)反應制成的甲醇鈉溶液，加畢控溫在-10～10℃，反應1.5小時。

控制反應釜內溫度在10～20℃，向釜內滴加腈基乙酸甲酯(118.8g，1.2mol)，滴加完畢，控溫在10～20℃反應4h，冷卻到常溫后加入100ml的水，然后在冰箱中急冷，過濾，用50ml×2的水淋洗濾餅，得到白色固體粗品，可直接用于下一步反應，用甲醇重結晶得針狀晶體124g，收率86.1％，Mp：112～113℃(文獻值109～110℃)。

步驟二、(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-乙腈的制備

500ml三口燒瓶裝上磁力攪拌器，溫度計，冷凝管，加入水(300ml)、對甲苯磺酸(52g，0.3mol)、(1-甲基-吡咯烷基)-2-亞基-腈基乙酸甲酯(108g，0.6mol)和NMP(15g，0.15mol)，加熱回流，反應時間為48h，反應結束，冷卻到50℃，滴加5％的氫氧化鈉溶液到反應液中性，50℃下攪拌0.5h，冷到室溫用150ml×3的二氯甲烷萃取，用100ml飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，在旋轉蒸發儀上脫去二氯甲烷得到粗品86g，此粗品為(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-乙腈和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。色譜分析(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-乙腈含量約為67％，NMP含量約31％，收率為78.7％。

步驟三、N-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷的制備

將制得的粗品(86g，(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-乙腈含量67％)加入高壓釜內(500ml)，加入5g催化劑雷諾鎳，先通入氨氣轉換釜內空氣，并令釜內壓力升到0.2MPa(按理想氣體算得摩爾量為(1-甲基-吡咯烷)-2-亞基-乙腈量的10～15％)，然后通氫氣使釜內壓力在1～2MPa之間，升溫至60℃，反應吸氫加快，不斷補充氫氣至反應不再吸氫為止，反應時間約為3h。反應結束后，過濾除去催化劑，濾液直接進行減壓精餾，收集(61～62℃/18mmHg)57.0g，色譜分析含量高于97％，收率為91.4％。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權] CN200410099212.6 1-甲基-2-胺乙基吡咯烷的合成方法