2879-20-1/6-乙酰基-1,4-苯并二氧雜環的應用

背景及概述^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧雜環是一種醫藥中間體，有文獻報道其可用于制備SIRT6激動劑。

應用^[1]

6-乙酰基-1,4-苯并二氧雜環可用于制備具有下述結構的一種喹啉-4-甲酰胺類骨架衍生物。該化合物是一種SIRT6激動劑。

SIRT6作為高度保守的NAD+依賴性脫乙酰酶家族的主要成員，參與調節許多生理過程，如原核生物和真核生物的細胞周期、代謝、應激反應和衰老過程，并且具有多種催化功能，包括去乙酰化(Deacetylation)2、單ADP-核糖基化(Mono adenosine diphosphateribosylation)3以及去脂肪酰化(De-fatty-acylation)等。SIRT6與多種疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨骼相關疾病、視網膜病變、肝病等的發生及演進密切相關。因其在腫瘤發生發展 過程中扮演重要角色，尤其是對于癌細胞代謝的關鍵調節作用，靶向治療理念逐步加強和藥 物開發的發展加快的今天，SIRT6作為新的目標引發了新的調節劑的開發熱潮。

染色質重塑蛋白在人類癌癥中經常失調，但對它們如何控制腫瘤發生知之甚少。比如發表在Cell上的文章里面(Cell 2016,165,1401-1415.)，作者揭示了由NAD+依賴的組蛋白去乙酰化酶Sirtuin 6(SIRT6)介導的表觀遺傳程序，該程序對于抑制胰腺導管腺癌(PDAC) 至關重要，胰腺導管腺癌是最致命的惡性腫瘤之一。SIRT6失活后通過上調let-7microRNA 的負調節因子Lin28b來加速PDAC進展和轉移。SIRT6缺失導致Lin28b啟動子的組蛋白高度乙酰化，Myc募集，以及Lin28b和下游let-7靶基因HMGA2，IGF2BP1和IGF2BP3的顯著誘導。該表觀程序定義了預后不良的不同子集，占人PDAC的30％-40％，其特征在于SIRT6 表達降低和對腫瘤生長的Lin28b的精確依賴性。因此，將SIRT6鑒定為重要的PDAC腫瘤 抑制因子，并將Lin28b途徑揭示為分子定義的PDAC子集中的潛在治療靶點。因此，開發高 活性和選擇性的SIRT6激動劑是非常必要的。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911234907.3 喹啉-4-甲酰胺類骨架衍生物及其用途