27532-96-3 / 甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽的制備

概述^[1][2]

甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽不僅是重要的化工原料，在藥物合成方面也得到廣泛應用,有良好的發展前景。

制備^[2]

在2000L的反應罐用加入1400L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸,勻速滴加180KG高氯酸。于0?10℃反應約48?72小時，反應過程中TLC監測反情況,待甘氨酸反應90%以上后,用4 N氫氧化鈉水溶液調節PH6.5?7.5,分出有機層,水層繼續用乙酸叔丁酯提取,待水的產品基本提取到95%后,合并所有產品層,用鹽水洗滌至TLC純后,得1500L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯溶液,濃縮回收乙酯叔丁酯得甘氨酸叔丁酯180KG,加入乙酯乙酯100L,通入氯化氫至PH0.5攪拌冷卻冷晶,離心洗滌得甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽182KG。

應用^[1-2]

1.2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(CAS 83857-96-9)是第一代口服非肽類血管緊張 素II受體抑制劑氯沙坦的關鍵中間體。CN201710300249.8提供了一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，該方法以戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽為起始原料反應得到(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，然后再經脫保護、關環、氯代和vilsemier-reaction，重結晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。該方法原料便宜易得，成本低，雜質產生少，純度高，制備中用到的有機溶劑均可回收套用，污染少，對環境友好，適合工業化大生產。

2.N?保護的甘氨酸叔丁酯不僅用于多肽的合成，同時在藥物合成應用也十分重要。例如，用于合成調節雌孕激素受體介導的流程的藥物。合成方法：將1500L甘氨酸叔丁酯/鹽酸鹽乙酯叔丁酯溶液加入285KG二碳酸二叔丁酯,用三乙胺調節PH7.5?8.5,室溫反應TLC監測甘氨酸叔丁酯反應完全后,分出水層,用乙酸叔丁酯將水層的產品提取完全,用水洗至PH=6.0?7.0,干燥,過濾,濃縮攪拌結晶,離心洗滌,烘干得產品231KG,含量99.6%%(HPLC)。

主要參考資料

[1][中國發明] CN201710300249.8 一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法

[2][中國發明] CN201310083350.4 一種合成甘氨酸叔丁酯進而合成N-保護的甘氨酸叔丁酯的工藝