16233-51-5 / 1,3-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

1,3-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮是一種醫(yī)藥中間體，可由3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯于尿素反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備PI3K抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

室溫下，將47.0g(0.64mol)的尿素加入250mL的茄形瓶中，升溫至140℃，使尿素處于熔融狀態(tài)，攪拌下分兩批加入20.0g(0.13mol)的3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(a)，隨后升溫至190℃反應(yīng)2.5h。冷卻反應(yīng)液至120℃，趁熱將反應(yīng)液加入到200mL的20％氫氧化鈉水溶液中，攪拌至大部分固體溶解，抽濾，濾去不溶物，濾液用2M的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，抽濾，干燥，得淡黃色固體1,3-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮18.5g，收率86.4％。

報(bào)道二、

將3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(124.8g,0.79mmol)與脲(275.4g,3.97mol)混合均勻，加熱至190℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)至120℃時(shí)，趁熱加入到600mL 7.5％的氫氧化鈉溶液中，攪拌至大部分固體溶解，抽濾，濾去不溶物，調(diào)節(jié)pH至3，析出大量的乳白色固體，抽濾，濾餅水洗至中性，干燥得淡黃色固體1,3-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮121.0g，收率90.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.24(s,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H)。

應(yīng)用^[1]

1,3-二氫噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮可用于制備化合物2,4-二嗎啉代-N'-苯甲酰基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-碳酰肼。該類化合物具有良好的抗腫瘤活性以及對(duì)PI3K具有顯著的抑制活性，同時(shí)對(duì)多種人源腫瘤細(xì)胞具有顯著抑制作用。PI3K-Akt信號(hào)通路廣泛參與細(xì)胞生命活動(dòng)，包括生存、增殖、凋亡、侵襲等，在幾乎所有的人類腫瘤中該通路都過度激活。PI3K-Akt信號(hào)通路活化后可以抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺氧和營養(yǎng)缺乏的耐受，促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖并參與血管形成，輔助腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，以及與其它致癌因素共同影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，近年來已經(jīng)有多個(gè)作用于PI3K-Alt信號(hào)通路的小分子抑制劑進(jìn)入臨床階段。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201911345321.4 噻吩并嘧啶類化合物的制備方法和用途

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201910303838.0 含吲哚結(jié)構(gòu)的噻吩并[3,2-d]嘧啶類衍生物及其應(yīng)用