148893-10-1 / HATU作為縮合劑的酰胺化反應(yīng)中的副產(chǎn)物

HATU，2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate，是常用的縮合試劑，廣泛用于酰胺鍵的合成。HATU通過活化羧基，起到促進酰胺鍵生成的作用。

使用脲鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，反應(yīng)機理如下：

吡啶環(huán)作為分子內(nèi)的堿使中間體的活性更高。

HATU是活性最高的氮鎓鹽類縮合劑，對于大部分反應(yīng)都可以取得很好的效果。但是在一些雜環(huán)芳胺進行酰胺化時通常會得到分子量大99的副產(chǎn)物。

進行此副反應(yīng)的主要原因是生成的產(chǎn)物由于酰基和芳基的吸電子效應(yīng)導(dǎo)致酰胺氫的酸性很強，很容易被體系中的堿奪去質(zhì)子，生成的氮負離子接著和HATU反應(yīng)得到副產(chǎn)物。

在HATU縮合反應(yīng)中，除了芳胺類縮合會出現(xiàn)此副產(chǎn)物，對于一些含有酚羥基的底物進行酰胺縮合時，同樣會生成分子量大99的副產(chǎn)物，這可能是由于在堿性反應(yīng)體系中，酚羥基被拔氫，與HATU反應(yīng)生成上述類似的脲鎓鹽副產(chǎn)物。

EDCI/HOBt作為縮合劑的酰胺化反應(yīng)也會發(fā)生類似脲鎓鹽類副產(chǎn)物。

解決方法：

一、在反應(yīng)體系中再加入兩個當量HOBt，反應(yīng)副產(chǎn)物會大量減少，但不能完全避免副反應(yīng)發(fā)生。

二、如果產(chǎn)物在堿性條件下穩(wěn)定，生成的副產(chǎn)物，在1M NaOH溶液中攪拌可以脫掉一分子脲，得到產(chǎn)物。

三、羧酸-磷酸混酐制備酰胺，可以避免此副反應(yīng)。

四、另外一類很好的替代縮合劑是鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。

來源：有機合成