138112-76-2 / 阿戈美拉汀的合成路線

阿戈美拉汀，化學(xué)名稱為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。阿戈美拉汀是一種5-HT2C受體的拮抗劑，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具備活性，尤其對嚴(yán)重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病的治療具有較好的療效。下面是其合成路線的介紹。

Route 1：

此合成路線是以（7-甲氧基-1-萘基）乙酸為起始物料，先與氯化亞砜反應(yīng)得到酰氯，后與羥胺反應(yīng)得到酰胺，然后通過氫化鋁鋰還原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺，最后與乙酰氯縮合得到阿戈美拉汀。

需要指明的是，無取代的酰胺（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺可以通過三氟乙酸酐脫水得到萘基乙腈，再通過雷尼鎳/氫氣還原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺也可以作為一種合成路線的選擇方案。

Route 2：

該合成路線以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始物料，在甲苯、庚酸溶劑回流下與氰基乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)得到（7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基）乙腈，然后在5%鈀碳、甲苯和甲基丙烯酸烯丙酯中回流得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，然后通過雷尼鎳/H2將氰基還原為伯胺，最后與乙酸酐縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀合成路線的難點(diǎn)在于（7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基）乙腈的合成，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道7-甲氧基-1-四氫萘酮與乙腈縮合時(shí)，會得到外型和內(nèi)型一組異構(gòu)體，其中外型（exo）占大部分，內(nèi)型（endo）占小部分，然而內(nèi)型才是合成阿戈美拉汀的重要中間體，上述Route 2用氰基乙酸替代乙腈，并加入少量催化劑可以克服該缺點(diǎn)，使該步反應(yīng)選擇性地得到內(nèi)型，其反應(yīng)收率達(dá)90%，產(chǎn)物化學(xué)純度達(dá)99%。

參考文獻(xiàn)

[1] P-D,Sophie.E,Mohamed.Bioorganic Medicinal Chemistry.2008.16,8839-8348.

[2] J-C 蘇維，I 岡薩雷斯布蘭科. CN 101041629 B. 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其藥物組合物.

來源：原料藥合成路線匯總